Mehed mustas on kanda kinnitanud kogu maailmas, aga sama on teinud ka universumi rämps. Meie kaitsmiseks asuvad koostööle autasudega pärjatud agent H (Chris Hemsworth) ja sihikindel uustulnuk M (Tessa Thompson) - ootamatu paar, kellest võib siiski asja saada. Kui nad seisavad silmitsi uue tulnukaga, kes võib võtta ükskõik kelle kuju, sealhulgas nende agendid, peavad nad ühendama jõud ülemaailmsel seiklusel, et päästa nii agentuur kui ka kogu maailm hävingust.